As terapias-alvo representam uma grande revolução no tratamento das doenças hematológicas, principalmente nas leucemias,linfomas e mielomas. Ao contrário da quimioterapia tradicional, que atinge indiscriminadamente células saudáveis e doentes, as terapias-alvo agem de forma mais precisa em mutações e proteínas específicas que impulsionam o crescimento das células cancerígenas.

Esse avanço mudou completamente o cenário de doenças como a Leucemia Mieloide Crônica (LMC), a Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), as leucemias agudas e os linfomas de células B, oferecendo resultados mais eficazes, com menos toxicidade e melhor qualidade de vida para os pacientes.

Neste artigo, você entenderá o que é a terapia-alvo, verá algumas indicações, como atua na prática clínica e de que forma esse conceito se integra à medicina personalizada na oncohematologia moderna.

O que é uma terapia-alvo e como ela funciona?

A terapia-alvo é um tratamento oncológico desenvolvido a partir do conhecimento genético e molecular das doenças hematológicas. Em vez de eliminar todas as células de crescimento rápido, como a quimioterapia faz, essa abordagem foca preferencialmente em alterações moelculares  ou em vias metabólicas específicas que sustentam o desenvolvimento do câncer.

Cada medicamento é desenhado para bloquear uma molécula, via metabólica ou receptor celular essencial para a sobrevivência da célula tumoral. Quando esse alvo é inibido, o crescimento das células malignas é interrompido, levando à sua morte programada (apoptose) ou impedindo sua multiplicação.

Essas terapias exigem um diagnóstico detalhado, muitas vezes necessitando de exames genéticos e moleculares que identificam as mutações responsáveis pela doença. Assim, o tratamento pode tornar-se individualizado, baseado nas particularidades biológicas de cada paciente.

Quando a terapia-alvo é indicada em leucemias,linfomas e mieloma?

As terapias-alvo são indicadas quando há alterações genéticas, moleculares ou imunológicas específicas que podem ser bloqueadas de forma seletiva. Elas são particularmente eficazes nas neoplasias hematológicas, pois essas doenças costumam apresentar mutações bem definidas, o que permite uma abordagem altamente direcionada.

Casos de leucemia com mutações específicas

Um dos marcos mais emblemáticos da hematologia moderna é o uso das terapias-alvo na Leucemia Mieloide Crônica (LMC). Essa doença é causada pela fusão dos genes BCR-ABL1, que produz uma proteína com atividade tirosina-quinase anormal, responsável pela multiplicação contínua das células leucêmicas.

O desenvolvimento dos inibidores de tirosina-quinase (TKIs), como imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, mudou o curso natural da LMC. O que antes era uma condição potencialmente fatal passou a ser uma doença crônica e controlável, hoje com potencial de “cura funcional”, com expectativa de vida próxima à da população geral, quando o tratamento é seguido adequadamente.

Além da LMC, outras leucemias também passaram a contar com terapias-alvo:

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) – PML/RARA

A LPA é causada pela fusão dos genes PML e RARA, que bloqueia a maturação normal das células da medula óssea.

O uso do ácido all-trans retinoico (ATRA) associado ao trióxido de arsênio atua diretamente sobre essa alteração genética, permitindo a diferenciação celular e a eliminação das células leucêmicas. 

Atualmente, a LPA é considerada uma das leucemias mais curáveis, com taxas de cura superiores a 90% quando tratada de forma adequada.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com mutação FLT3

Em alguns casos de LMA, as células doentes apresentam uma alteração em um gene chamado FLT3. Essa mutação funciona como um “acelerador preso”, fazendo as células se dividirem de forma descontrolada. 

Nesses pacientes, pode-se usar medicamentos que bloqueiam especificamente essa proteína FLT3, como midostaurina ou gilteritinibe, ajudando a controlar melhor a doença quando combinados à quimioterapia tradicional ou em fases posteriores do tratamento.

Leucemia Mieloide Aguda com mutação IDH1/IDH2

Outra mutação importante acontece nos genes IDH1 ou IDH2. Essas alterações atrapalham a “maturação” normal das células da medula óssea. Já existem remédios que atuam diretamente nessas mutações (inibidores de IDH1 ou IDH2), permitindo que as células voltem a amadurecer de maneira mais adequada e levando ao controle da leucemia em parte dos casos, principalmente em pacientes mais idosos ou com outras doenças associadas.

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Na LLC, o uso de terapias-alvo também ganhou muito destaque. Drogas como ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe (inibidores de BTK) e venetoclax (inibidor de BCL-2) são hoje as principais opções terapêuticas em muitos cenários, substituindo progressivamente a quimioterapia.

Esses medicamentos agem bloqueando vias de sinalização responsáveis pela sobrevivência das células leucêmicas, levando à redução da carga tumoral e ao controle sustentado da doença, muitas vezes com menos efeitos colaterais de longo prazo em comparação à quimioterapia clássica.

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) – anticorpos e imunoterapia

Na LLA de células B, além da quimioterapia, hoje contamos com anticorpos e terapias imunológicas dirigidas contra moléculas específicas da célula tumoral:

Blinatumomabe é um anticorpo do tipo BiTE (Bispecific T-cell Engager), com estrutura diferente dos anticorpos bi-específicos convencionais. Ele possui dois fragmentos de ligação: um se conecta à célula tumoral pelo CD19, e o outro se liga às células T (CD3), aproximando o sistema imunológico da célula leucêmica e facilitando sua destruição.

Inotuzumabe ozogamicina é um anticorpo ligado a um quimioterápico que se conecta à proteína CD22 na superfície das células B malignas. Ao se ligar à célula, o medicamento é internalizado e libera o quimioterápico diretamente dentro da célula tumoral, funcionando como uma espécie de “bomba direcionada” contra o câncer.

Linfomas e mieloma

Nos linfomas de células B, as terapias-alvo revolucionaram o tratamento. A descoberta de proteínas específicas, como CD20, CD19, CD79b, BTK e BCL-2, abriu caminho para o desenvolvimento de medicamentos que atacam diretamente essas estruturas.

O rituximabe, primeiro anticorpo monoclonal anti-CD20, tornou-se um dos medicamentos mais utilizados na hematologia. Ele se liga à proteína CD20 presente nas células B malignas e marca essas células para destruição pelo sistema imunológico, além de desencadear outros mecanismos de morte celular.

O uso dessa medicação aumentou significativamente as taxas de controle e cura em vários tipos de linfoma quando associado à quimioterapia.

Outros avanços importantes incluem:

• Venetoclax, que bloqueia a proteína BCL-2, responsável por impedir a morte das células tumorais, facilitando sua eliminação.
  
• Inibidores de BTK, como ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe, que interrompem sinais essenciais à sobrevivência das células B malignas.

Polatuzumabe em linfoma B

Em alguns linfomas de células B mais agressivos, como certos casos de linfoma difuso de grandes células B, utiliza-se o polatuzumabe vedotina. Ele é um anticorpo conjugado a um agente quimioterápico que se liga à proteína CD79b na superfície das células B.

Depois de se ligar, o complexo é internalizado e o quimioterápico é liberado dentro da célula tumoral.

Anticorpos bi-específicos em linfomas e mieloma

Em linfomas de células B, esses medicamentos costumam ligar CD20 (célula tumoral) ao CD3 (célula T).

Há uma nova modalidade de anticorpos chamados bi-específicos, que reconhecem ao mesmo tempo uma molécula da célula tumoral e uma molécula da célula T do paciente.

No mieloma múltiplo, existem bi-específicos que se ligam a antígenos do plasmócito tumoral, como BCMA ou GPRC5D, e também ao CD3 da célula T.

Essas terapias funcionam como uma “ponte” entre a célula imune e a célula doente, permitindo que o próprio sistema de defesa ataque o câncer mesmo quando isso não estava ocorrendo espontaneamente.

Mieloma múltiplo

No mieloma múltiplo, além dos bi-específicos, várias terapias-alvo se consolidaram:

• Inibidores de proteassoma: bortezomibe, carfilzomibe e ixazomibe.
• Imunomoduladores: lenalidomida e pomalidomida.
• Anticorpos monoclonais: daratumumabe (anti-CD38) e isatuximabe.

Linfomas de células T

Os linfomas de células T são mais raros e apresentam maior dificuldade de tratamento. Entre as estratégias disponíveis está o uso de medicamentos que interferem na regulação genética das células tumorais.
O belinostat, um inibidor de HDAC, altera a ativação de genes envolvidos no crescimento tumoral, promovendo interrupção da proliferação e morte das células malignas, sendo uma opção para casos recidivados ou refratários.

Terapias avançadas: CAR-T

A terapia com células CAR-T utiliza células T do próprio paciente, que são coletadas, modificadas geneticamente em laboratório para expressar um receptor capaz de reconhecer proteínas das células tumorais, expandidas e reinfundidas.

Essas células passam a atacar diretamente o câncer.

A terapia CAR-T é indicada para alguns tipos de:

• Leucemia Linfoblástica Aguda de células B,
• Linfomas agressivos de células B, e
• Mieloma múltiplo, sendo utilizada com alvo principalmente no BCMA, presente nas células plasmáticas.

Papel da medicina personalizada na oncohematologia

A medicina personalizada é a base do sucesso das terapias-alvo. Essa abordagem utiliza características clínicas, exames genéticos e moleculares para compreender as mutações específicas de cada paciente e, a partir delas, definir o tratamento mais eficaz.

Na oncohematologia, essa prática é essencial. Duas pessoas com o mesmo tipo de leucemia, podem ter perfis genéticos completamente diferentes, exigindo terapias distintas.

Além de aumentar as chances de resposta, a medicina personalizada reduz os efeitos adversos, já que o tratamento é mais direcionado. Esse modelo representa um novo paradigma: tratar menos, mas tratar melhor.

Conclusão

As terapias-alvo são um marco na evolução do tratamento das leucemias,infomas e mieloma. Com base na biologia molecular e em tecnologias de alta precisão, elas permitem que o tratamento seja individualizado, eficaz e menos tóxico.

Essas terapias não apenas aumentaram as taxas de resposta e sobrevida, como também reduziram a necessidade de tratamentos agressivos, permitindo controle mais duradouro da doença com melhor qualidade de vida.

Para a população em geral, é importante saber que:

• Muitas doenças hematológicas hoje têm tratamento eficaz e, em alguns casos, altas chances de cura.
• A escolha da terapia depende das características clínicas do paciente, das comorbidades e das alterações genéticas e moleculares da doença.
• O conhecimento sobre terapias-alvo ajuda pacientes e familiares a compreender melhor o tratamento e a dialogar de forma mais produtiva com a equipe médica.
• Apesar dos enormes avanços, essas terapias costumam estar associadas a custos elevados e ainda apresentam disponibilidade limitada de acesso, variando conforme o sistema de saúde, a região e a cobertura de planos ou políticas públicas.
• Embora sejam chamadas de terapias-alvo, esses tratamentos não são isentos de efeitos colaterais. Nenhuma droga é 100% específica: muitos dos alvos utilizados para atacar as células doentes também estão presentes em células saudáveis, o que explica o surgimento de reações adversas que precisam ser monitoradas e tratadas pela equipe médica ao longo do acompanhamento.

Esses avanços mostram como a hematologia está cada vez mais alinhada à medicina de precisão, trazendo esperança e qualidade de vida a pacientes que antes tinham opções limitadas.

O Dr. Rodrigo Brum, hematologista com foco em oncohematologia, atua em Goiânia com foco no diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com leucemias,linfomas e mieloma, aplicando protocolos atualizados e integrando terapias modernas às práticas clínicas baseadas em evidências.